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邱菊研究组合作发现3型天然淋巴细胞表观遗传学调控新机制

2020年7月2日,国际学术期刊 Mucosal Immunology 在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所邱菊和秦骏课题组合作的题为“Brg1 restrains the pro-inflammatory properties of intestinal ILC3s and modulates intestinal inflammation”的最新研究成果。

3型天然淋巴细胞(group 3 innate lymphoid cells,ILC3s)作为固有免疫系统中的一个细胞类群,广泛分布于肠道粘膜固有层中,在肠道炎症过程中发挥重要的调控作用。天然淋巴细胞在分化早期以及待激活状态下即实现了关键基因转录调控区域的染色质开放,这使其相比于功能相似的辅助性T细胞能够更为快速地做出免疫应答。然而ILC3s如何通过染色质重组复合体实现对其细胞分化及功能进行调控尚未得到深入研究。

由Smarca4基因编码的Brg1蛋白,作为SWI/SNF染色质重组复合体中唯一两个含有ATP酶活性结构域的蛋白之一,在多种免疫细胞分化和功能中扮演重要角色。本研究首次通过Rorc-cre对ILC3s细胞中的Smarca4基因进行特异性敲除,以系统性地探究Brg1相关的SWI/SNF染色质重组复合体对ILC3s细胞的调控作用。研究发现Brg1缺失的ILC3s细胞存在NKp46+ILC3s细胞的明显减少,并且随着小鼠年龄增长过度增殖以致在肠道中大量积累,并在Rag1-/-背景下引起小鼠成年时期大肠自发炎症,表现为腹泻、脱肛和便血等症状,病理特征为肠道大量中性粒细胞浸润和脓肿形成。进一步实验证实:Brg1一方面在NKp46-ILC3s细胞中易化T-bet的表达(NKp46+ILC3s细胞分化的关键转录因子),从而促进其向NKp46+ILC3s细胞分化;另一方面Brg1在多种细胞因子刺激下抑制GM-CSF表达,上述现象在骨髓嵌合体小鼠体系中得到了内因性论证。GM-CSF体内抗体中和实验有效缓解了Rag1-/-背景下敲除组小鼠的肠道炎症,证明GM-CSF失去Brg1约束展现的致炎性功能是导致小鼠大肠自发炎症的主要原因。最后,研究人员通过ATAC-seq和ChIP-qPCR实验证明Brg1直接结合于T-bet和GM-CSF编码基因Tbx21和Csf2的转录调控区域,通过改变染色质结构和组蛋白修饰分别促进Tbx21和抑制Csf2基因的转录。

综上所述,该研究发现了NKp46+ILC3s细胞分化早期阶段Brg1相关的SWI/SNF染色质重组复合体在染色质结构为基因表达做出的准备工作,为ILC3s细胞亚型分化调控的相关研究提供了重要线索。此外,Brg1在表观遗传学水平上实现对ILC3s细胞增殖和致炎性功能的约束作用,其所在信号通路可能作为靶点实现对ILC3s有效干预,从而为炎症性肠病等疑难疾病的治疗提供新的方法,该信号通路仍有待于进一步研究。

该研究由上海交通大学医学院博士研究生齐心一在邱菊研究员和秦骏研究员的指导下完成,并在中科院生物化学与细胞生物学研究所孙丽明研究员、中科院生物物理研究所柴谦研究员、美国Albany医学院Yang Qi、德国海德堡大学Cui Guoliang、中科院上海营养与健康研究所生物信息技术平台冀颜等的协助下共同完成。该研究得到了科技部、国家自然科学基金委、上海市科委、中国科学院先导项目的共同资助,以及上海交通大学医学院博士创新基金项目的支持。该研究在上海营养与健康研究所公共技术平台以及动物平台的支持下完成。

图. Brg1促进NKp46+ILC3s的分化,并通过抑制ILC3表达GM-CSF从而抑制肠道炎症。


链接地址:https://www.nature.com/articles/s41385-020-0317-3


发布时间:2020/7/3 0:00:00