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杨黄恬团队揭示人胚胎干细胞源心血管前体细胞及其分泌因子促进缺血/再灌损伤心肌修复的新机制

2021年2月2日,Stem Cell Transl Med在线发表了杨黄恬研究组题为"Neurotrophin-3 contributes to benefits of human embryonic stem cell-derived cardiovascular progenitor cells against reperfused myocardial infarction"的研究论文,揭示了人胚胎干细胞来源的心血管前体细胞(human embryonic stem cell-derived cardiovascular progenitor cells, hCVPCs)通过其分泌的神经营养因子(neurotrophin)-3 (NT-3)促进缺血/再灌损伤心肌修复的新机制。

心肌梗死(心梗)和由此引起的心力衰竭是世界范围内致病和致死的主要原因。对心梗患者进行及时有效的再灌注是目前主要的治疗方式,但是,这会引起额外的心肌损害,称为缺血/再灌损伤,但缺乏有效的治疗药物。因此,寻找在缺血/再灌中保护心肌细胞的方法并阐明其保护机制对开发针对缺血性心脏病的临床治疗新手段是非常有意义的。近年,杨黄恬研究员带领的团队证明心梗急性期移植hCVPCs可促进小鼠和非人类灵长类的心肌修复。进一步的机制研究发现,hCVPCs对梗死心脏的保护作用与旁分泌作用有关。其中,hCVPCs分泌的细胞外囊泡可以发挥促进血管生成和抑制心肌细胞凋亡的作用;hCVPCs分泌的细胞因子白介素4和白介素13,可促进巨噬细胞向修复型极化。然而,尚不清楚hCVPCs分泌的其他蛋白是否具有修复缺血心肌的作用,尤其改善心肌缺血/再灌早期心肌细胞存活。

NTs是一类高度保守的生长因子,在神经系统和心血管细胞中发挥多种功能, 但NT-3在心肌及心肌缺血损伤中的作用尚不明确,是否作为hCVPCs分泌因子参与了缺血心肌修复也未知。在本研究中,研究者利用小鼠心肌缺血/再灌模型发现NT-3介导hCVPCs对心功能的改善作用,包括减少心肌细胞凋亡,增加血管新生,减小瘢痕面积。进一步的研究发现下调内源性NT-3加重小鼠心肌缺血/再灌损伤。通过信号通路筛选,结合体内和体外干预实验,发现hCVPCs/NT-3通过激活ERK-Bim信号通路,抑制凋亡执行分子Caspase-3活性剪切,保护损伤心肌细胞。

综上,研究组的工作首次揭示了hCVPCs分泌的NT-3和心肌内源性NT-3在心肌缺血/再注损伤早期对心肌细胞的保护作用及机制。研究发现进一步丰富了hCVPCs通过旁分泌作用减少心梗后心肌细胞凋亡,增加血管新生,改善心脏功能和抑制疤痕形成的分子机制,为促进缺血心肌原位修复提供了非细胞治疗的新手段。

杨黄恬研究组毕伟硕士研究生和王锦希博士研究生为共同第一作者,杨黄恬研究员为通讯作者。同时,该工作也得到了辛辛那提大学王义刚教授团队和杨黄恬团队其他成员的大力支持。该项研究得到了来自中国科学院战略性先导科技专项、国家科技部、国家自然科学基金委等项目的资助。


图示:hCVPCs/NT-3对心肌缺血/再灌损伤的修复作用

原文链接:https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/sctm.20-0456



发布时间:2021/2/4 0:00:00